Criação da rede para avaliação de mutações associadas à resistência aos antivirais na infecção pelo vírus da hepatite B.

Edital/Chamamento: 
Projetos Estratégicos
Número do Projeto: 
TC 255/2012

Pesquisador(es)

Pesquisador(es) Responsável(eis): 
Elisabeth Lampe
Período de Vigência: 
2012-2018
Situação: 
Concluída

Introdução e Justificativa

Apesar dos avanços terapêuticos dos últimos anos, a infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ainda é um grave problema de saúde pública. No Brasil, estima-se que o número de portadores crônicos de HBV seja de cerca de 2 milhões e cerca de 17.000 novos casos são registrados anualmente. O Governo brasileiro adotou, desde 2002, uma política que visa garantir o acesso universal à terapia com medicamentos para indivíduos portadores crônicos do HBV. No entanto, a emergência de variantes resistentes às drogas antivirais disponíveis é a principal causa da falha terapêutica. A informação do genótipo infectante, apesar de não ser considerada para tomada de decisões terapêuticas, é importante, pois diferentes genótipos podem estar associados a uma maior taxa de resposta terapêutica, progressão para infecção crônica e carcinoma hepatocelular.

Objetivos

Avaliar o perfil de mutações associadas à resistência aos antivirais utilizados no tratamento de infecções crônicas pelo HBV em pacientes atendidos na rede pública de saúde e a distribuição dos genótipos do HBV circulantes no país.

Materiais e Método

Foi criado um projeto colaborativo entre nove laboratórios, distribuídos de maneira a contemplar todas as regiões do País, capacitados para realizar avaliações de mutações associadas à resistência aos antivirais utilizados no tratamento de infecções crônicas pelo HBV e realizar testes de genotipagem de pacientes com/ou sem tratamento. A resistência e a genotipagem foram realizadas utilizando a metodologia comercial Inno-LiPA e sequenciamento in house. A informação sobre o indivíduo estar ou não em tratamento estava disponível para 413 amostras: 183 estavam em tratamento, e 230 não utilizaram drogas antivirais até o momento da coleta.

Resultados - Parciais ou Finais

Nos 183 indivíduos em tratamento identificamos 24 (13,1%) amostras com população viral resistente, sendo 20 com resistência à Lamivudina (mutação rt204V) e quatro com resistência ao Adefovir (mutação rtA181T). Oitenta e um indivíduos (44,3%) apresentam uma mistura de populações virais selvagens e mutantes nos diferentes resíduos de aminoácidos analisados, o que indica um potencial risco de progressão para um fenótipo de resistência, seja para à Lamivudina, Adefovir, Entecavir ou Tenofovir. Mais preocupante, 38 (20,8%) destes indivíduos em tratamento apresentaram um conjunto de subpopulações virais mutantes circulantes que poderiam, numa eventual dinâmica de seleção destes isolados minoritários, tornar tais portadores multirresistentes às opções atualmente disponíveis. Em relação aos 230 indivíduos sem qualquer tratamento antiviral prévio, 7,4% apresentaram alguma mutação associada à resistência antivirais. Quanto às análises de genótipos circulantes foram analisadas 1.004 amostras de pacientes provenientes de 24 estados do Brasil, mais o Distrito Federal. O genótipo A foi identificado em 589 (58%) das amostras, o D, em 235 (23,4%), e o F, em 114 (11,3%). Em menor proporção, os genótipos E, G e C foram identificados em 18 (1,8%), 13 (1,3%) e 9 (0,9%) amostras, respectivamente. A distribuição dos genótipos diferiu acentuadamente entre as regiões do País, principalmente entre as regiões Norte e Sul e mesmo entre estados de uma mesma região.
Conclusões: 
Neste estudo de abrangência nacional, foi detectado, pela primeira vez, a circulação de sete genótipos do HBV. Outro ponto a ressaltar foi a grande heterogeneidade na distribuição dos diferentes genótipos do HBV encontrados nos diversos estados da União. Os resultados obtidos até o momento evidenciam ser de grande importância o monitoramento das cepas do HBV circulantes no País. Além de auxiliar na avaliação de resistência às drogas utilizadas pelos pacientes, os dados deste trabalho também contribuem significativamente para vigilância epidemiológica das cepas circulantes no País, auxiliando nas ações estratégicas do Ministério da Saúde.
Palavras-Chave: 
Vírus da hepatite B. HBV. Resistência antiviral. Genótipos.

Divulgação e/ou Publicações

LAMPE, E.; MELLO, F. C. A.; ESPÍRITO-SANTO, M. P. do; OLIVEIRA, C. M. C.; BERTOLINI, D. A.; GONÇALES, N. S. L.; MOREIRA, R. C.; FERNANDES, C. A. S.; NASCIMENTO, H. C. L.; GROTTO, R. M. T.; PARDINI, M. I. M. C. On Behalf of the Brazilian Hepatitis B Research Group. Nationwide overview of the distribution of hepatitis B virus genotypes in Brazil: a 1000-sample multicentre study. J Gen. Virol., v. 98, n. 6, p. 1389-1398, June 2017. doi: 10.1099/jgv.0.000789.

LAMPE, Elisabeth. Anupdateonhepatitis B virus genotyp escirculating in two Brazilian regions: atypical high co-infection rate detected by Lipaassay. In: 10º CONGRESSO DE HIV/AIDS e 3º CONGRESSO DE HEPATITES VIRAIS, Realizado em João Pessoa, PB, no período de 17 a 20 de novembro de 2015. (Apresentação de Trabalho/Palestra).

LAMPE, Elisabeth Avaliação das mutações de resistência associadas aos antivirais e genotipagem do vírus da Hepatite B na Segunda Oficina Integrada das Redes de Carga Viral de Hepatites B e Hepatites C. In: Departamento de IST, Aids e Hepatites Virais do Ministério da Saúde, realizada no Hotel Quality Resort & Conventions Center Itupeva, no dia 01 de julho de 2015. (Apresentação de Trabalho/Palestra).

Aplicabilidade para o SUS

O monitoramento das variantes do HBV circulantes no País, além de auxiliar na avaliação de resistência às drogas utilizadas pelos pacientes, também pode contribuir na definição de estratégias do Ministério da Saúde para otimização do tratamento antiviral. A avaliação do perfil dos genótipos circulantes nas diferentes regiões geográficas contribui com informações de grande valia para a vigilância epidemiológica da infecção pelo HBV no País.